Agglutinine fredde

Sinonimi: malattia da agglutinine fredde (CAD), malattia da anticorpi freddi, anemia emolitica autoimmune indotta dal freddo

See also separate related article Anemia Emolitica.

Gli agglutinine fredde sono autoanticorpi che reagiscono con gli antigeni sulla superficie dei globuli rossi. Possono indurre emolisi mediata dal complemento e agglutinazione (aggregazione) dei globuli rossi (una sindrome emolitica criopatica). Le agglutinine fredde esercitano i loro effetti patologici tramite emolisi e distruzione dei globuli rossi nel sistema reticoloendoteliale, prevalentemente nel fegato, o tramite agglutinazione dei globuli rossi nei vasi periferici esposti al freddo, portando a vaso-occlusione.

I tipi di anemia emolitica autoimmune da anticorpi freddi includono la malattia da agglutinine fredde cronica primaria (CAD) e rari casi di sindrome da agglutinine fredde (CAS) secondaria a cancro o infezione acuta.¹

Gli agglutinine fredde prendono il loro nome dal fatto che mostrano la massima attività a temperature inferiori alla temperatura corporea normale. Sono presenti in bassi titoli negli individui sani, ma possono essere associate a una serie di stati patologici.

• 'Gli agglutinine fredde 'fisiologiche' si sviluppano a seguito del cambiamento nell'espressione degli antigeni dei globuli rossi che avviene naturalmente dopo la nascita e reagiscono al massimo a circa 4°C.

• 'Gli agglutinine fredde 'patologiche' sono massimamente reattive a circa 28-31°C e tendono a manifestarsi a titoli molto bassi. Sono più comunemente della classe delle immunoglobuline M (IgM), ma possono verificarsi meno frequentemente nelle forme IgG e IgA.

Le malattie indotte da agglutinine fredde sono classificate in forma primaria o idiopatica, e forma secondaria, causata dall'esistenza di uno stato di malattia sottostante.² Primary cold agglutinins are monoclonal; secondary ones may be either polyclonal or monoclonal.³

Epidemiologia

La CAD primaria rappresenta il 13-15% delle anemie emolitiche autoimmuni.⁴

Forma primaria (idiopatica) o secondaria alle seguenti condizioni:

Sintomi

• Gli agglutinine fredde possono essere rilevate quando un campione di routine viene inviato per i globuli rossi e i risultati indicano che si sta verificando agglutinazione, inducendo ulteriori test all'interno del laboratorio di ematologia. Si pensa che molte persone che sviluppano agglutinine fredde 'patologiche' rimangano asintomatiche o diventino solo subclinicamente malate.

• Quando la malattia è più grave e cronica, può causare disagio e una decolorazione violacea che colpisce le dita delle mani e dei piedi e altre estremità, come il naso e i lobi delle orecchie. Questo di solito si verifica dopo essere stati al freddo e tende quindi a peggiorare durante l'inverno.

• Se l'emolisi è abbastanza significativa da causare anemia, possono verificarsi sintomi aspecifici come affaticamento e dispnea. Nei pazienti con angina o insufficienza cardiaca, può causare scompenso di queste malattie.

• Se la malattia si verifica a causa di un'infezione da micoplasma polmonare, potrebbe essere associata a dispnea e tosse.

• Nei casi gravi, l'emolisi intravascolare marcata può causare emoglobinuria e il passaggio di urina scura dopo l'esposizione al freddo.

• Il fenomeno di Raynaud è solitamente solo una caratteristica dei casi gravi.

• La perdita di peso non specifica, l'anergia e la linfoadenopatia possono verificarsi in casi lievi e cronici, o come risultato di una causa sottostante del problema - ad esempio, linfoma e mononucleosi infettiva.

• Una rara manifestazione di CAD può verificarsi dopo il raffreddamento del sangue utilizzato con bypass cardiopolmonare per la chirurgia toracica.⁵

Segni

• L'anemia dovuta a emolisi può causare pallore che colpisce la pelle, le mucose, le congiuntive e le pieghe cutanee palmari.

• Se il paziente si presenta poco dopo essere stato al freddo, potrebbe essere riscontrata acrocianosi (scolorimento violaceo delle estremità distali, delle dita delle mani e dei piedi). Lo stesso vale per i lobi delle orecchie, la fronte e il naso.

• Raramente, nei casi gravi, si verifica un infarto cutaneo periferico e necrosi con formazione di ulcere.

• La presenza di splenomegalia, epatomegalia e/o ittero è insolita nella forma primaria e suggerisce un disturbo ematologico sottostante.

• Linfoadenopatia o febbre suggerisce un fattore scatenante ematologico o infettivo.

• Il torace dovrebbe essere esaminato per verificare la presenza di segni di consolidamento polmonare dovuti a un'infezione da micoplasma polmonare.

• Anemia emolitica mediata da anticorpi caldi e emolisi indotta da farmaci.

• Crioglobulinemia (may present with Raynaud's phenomenon but does not show haemolytic features).

• Emoglobinuria parossistica a frigore (PCH) - severe CAD can cause haemoglobinuria. PCH is primarily a disease of children and is usually very severe, whereas CAD is more commonly found in older adults and tends to be a mild or subclinical problem.

• Neoplasia linfoide.

• Altre cause di fenomeno di Raynaud - eg, artrite reumatoide, sclerosi sistemica progressiva.

• Grave trombocitopenia, in particolare indotta da eparina (può presentarsi con dita doloranti).

• Vasculiti.

• Grave sepsi without cold agglutinin-mediated haemolysis.

• Emocromo completo e striscio periferico con conteggio dei reticolociti (elevato in caso di emolisi attiva).

• Analisi delle urine e microscopia delle urine per i globuli rossi per distinguere l'ematuria dall'emoglobinuria (il campione deve essere fresco, poiché i globuli rossi in decomposizione rilasceranno emoglobina).

• Globuline sieriche ed elettroforesi/immunoelettroforesi delle proteine sieriche (NB: il campione deve essere mantenuto a 37°C durante il trasporto al laboratorio per evitare l'agglutinazione degli anticorpi e un risultato falso negativo).

• Deidrogenasi lattica plasmatica (LDH) (aumentata in caso di emolisi), bilirubina totale e diretta per confermare/smentire l'emolisi.

• Considerare l'elettroforesi delle urine per rilevare la proteina di Bence-Jones ± raccolta delle urine di 24 ore per le catene leggere Ig. Questi test sono solitamente necessari solo se c'è un'anomalia nelle globuline sieriche.

• Indagini più specialistiche, come il test di Coombs, i titoli di agglutinine fredde, Donath-Landsteiner Ab, crioglobuline, ecc., di solito vengono eseguite sotto la guida ematologica e richiedono un'interpretazione esperta; la biopsia del midollo osseo/nodo linfatico può anche essere condotta in cure secondarie se necessario.

• Considerare i titoli anticorpali specifici per possibili fattori scatenanti infettivi - ad esempio, micoplasma, influenza.

• Se è possibile una malattia del collagene-vascolare, eseguire test autoanticorpali in base alla sindrome sottostante sospettata.

• CXR se si sospetta micoplasma.

• Ecografia addominale o TAC se si sospetta epato/splenomegalia o linfoadenopatia.

Principi generali

• La maggior parte dei casi primari non richiede alcuna terapia specifica oltre a indossare abiti caldi e prendere precauzioni contro il freddo.

• In casi gravi potrebbe essere necessario abbigliamento specializzato anti-freddo.

• Se è fermamente stabilito che non c'è una causa sottostante, il paziente dovrebbe essere rassicurato che la condizione è benigna e di solito si risolve, ma potrebbe essere soggetta a ricadute.

• È saggio seguire a lungo termine i pazienti con malattia idiopatica nella clinica di ematologia, poiché alcuni potrebbero successivamente mostrare evidenze di una causa sottostante precedentemente nascosta.

• Le cause sottostanti dovrebbero essere trattate in concomitanza con il consiglio di uno specialista pertinente insieme a un contributo ematologico.

• La malattia post-infettiva tende a risolversi e a non tornare.

• L'anemia deve essere trattata con trasfusioni solo in casi estremi e gravi con livelli di emoglobina molto bassi.

• La plasmaferesi rimuove gli anticorpi offensivi dalla circolazione e può essere utilizzata in casi di pericolo di vita.

Farmacologico

• La supplementazione di acido folico dovrebbe essere prescritta durante le fasi attive e sintomatiche della malattia per migliorare gli effetti dell'emolisi, nel tentativo di prevenire un'anemia significativa.

• I corticosteroidi non dovrebbero essere usati per trattare la CAD. I pazienti possono rispondere alla monoterapia con rituximab. La terapia combinata fludarabina-rituximab è molto efficace, ma la tossicità del farmaco può essere un problema.⁴

• Se viene trovato un neoplasma ematologico sottostante, di solito richiederà una terapia antineoplastica secondo le linee guida terapeutiche attuali. Rituximab, un anticorpo monoclonale anti-CD 20, è stato utilizzato con successo nel trattamento della malattia da agglutinine fredde.⁶

Tutte le complicazioni sono rare ma includono:

• Crisi emolitica dopo esposizione al freddo o bypass cardiopolmonare.

• Necrosi ischemica delle estremità a seguito di esposizione prolungata al freddo.

• Anemia sintomatica grave.

• Sviluppo di una malattia maligna in un paziente inizialmente ritenuto avere una forma primaria.

La prognosi è molto buona per i casi primari. I casi post-infettivi di solito si risolvono senza problemi. Coloro che hanno una causa sottostante non infettiva hanno un'aspettativa di vita determinata dalla natura della malattia in questione.

• Gli effetti del freddo sui soggetti colpiti possono essere ridotti attraverso l'educazione, l'abbigliamento adeguato e le precauzioni.

• Integrazione di acido folico per emolisi attiva.

• Trasferirsi in un clima più caldo può essere consigliabile per i pazienti che soffrono di effetti prolungati e gravi.

La Dott.ssa Mary Lowth è un'autrice o l'autrice originale di questo opuscolo.