Sindrome di Morquio

Sinonimi: mucopolisaccaridosi tipo IVA (deficit di galattosamina-6-solfatasi); mucopolisaccaridosi tipo IVB (deficit di beta-galattosidasi)

Che cos'è la sindrome di Morquio?¹

La sindrome di Morquio è un disturbo autosomico recessivo di accumulo lisosomiale causato dalla carenza dell'enzima N-acetil-galattosamina-6-solfato solfatasi (Morquio A) o dell'enzima beta-galattosidasi (Morquio B).

Fu descritto per la prima volta nel 1929 da Luis Morquio, un pediatra uruguaiano, e James Brailsford, un radiologo britannico. La divisione in tipo A e tipo B avvenne nel 1976 quando furono riconosciuti casi più lievi causati da una diversa carenza enzimatica.

Prima di questo, tutti i casi erano semplicemente etichettati come sindrome di Morquio e probabilmente includevano entrambi i tipi. Sebbene possa esserci una sovrapposizione clinica, ora si riconosce che le caratteristiche cliniche nel tipo A e nel tipo B sono sostanzialmente diverse.

I bambini colpiti hanno un'intelligenza normale e di solito sopravvivono bene fino all'età adulta. Si riconoscono due forme basate sulla carenza enzimatica:

• Tipo A: carenza dell'enzima galattosamina-6-solfatasi che causa una degradazione difettosa dei glicosaminoglicani (GAG), solfato di cheratano (KS) e solfato di condroitina (CS) che si accumulano in vari tessuti del corpo. Il KS è escreto in grandi quantità nelle urine.²

• Tipo B: carenza dell'enzima beta-galattosidasi con accumulo di KS in vari tessuti corporei. Il fenotipo è più lieve rispetto al tipo A.³

È stato identificato un difetto genetico nella N-acetil-galattosamina-6-solfato solfatasi (gene GALNS) nella sindrome di Morquio tipo IVA o beta-galattosidasi (gene GLB1) nella sindrome di Morquio tipo IVB.

Esiste una notevole eterogeneità genetica con 180 mutazioni descritte per il gene GALNS, responsabile di diversi livelli di riduzione nella produzione dell'enzima. Allo stesso modo, sono state descritte diverse mutazioni per il gene GLB1.

La maggior parte dei glicosaminoglicani come il KS viene prodotta nella cartilagine e quindi si accumula lì, causando un impatto diretto sullo sviluppo della cartilagine e delle ossa. Questo è responsabile della presentazione clinica.

• L'incidenza è sconosciuta, ma le stime variano da 1 caso ogni 75.000 persone in Irlanda del Nord a 1 caso ogni 200.000 persone nella Columbia Britannica.³

• L'ereditarietà è un tratto autosomico recessivo.

Le caratteristiche cliniche risultano dalla deposizione di GAG in vari tessuti e riflettono il modello di deposizione. Il sistema scheletrico è quindi il più colpito, ma c'è anche il coinvolgimento del sistema visivo, del sistema uditivo, del sistema cardiovascolare e del sistema respiratorio.

Le manifestazioni cliniche della sindrome di Morquio di tipo A variano da una forma grave caratterizzata da grave displasia ossea sistemica presente alla nascita a una forma meno grave con un coinvolgimento osseo meno significativo diagnosticato in età adulta.

Nei pazienti gravemente colpiti, l'insorgenza dei sintomi della malattia si verifica spesso prima di 1 anno di età e questi casi sono tipicamente diagnosticati prima dei 5 anni di età.

Comunemente si presentano con deformità spinale, c'è una restrizione della crescita o genu valgo nel secondo o terzo anno di vita. Le manifestazioni cliniche includono:

• Bassa statura (le vertebre piatte causano un tronco corto), collo corto, cifosi o scoliosi moderata e lieve pectus carinatum (petto carenato). L'effetto sull'altezza sembra essere direttamente correlato alla gravità della malattia, con l'altezza finale inferiore a 120 cm nei casi gravi. I casi molto lievi possono avere un'altezza quasi normale.

• Colonna cervicale: ipoplasia dell'odontoide, instabilità atlanto-assiale; può essere associata a mielopatia con perdita graduale della capacità di camminare.

• Lassità articolare, lieve disostosi multipla, anche displastiche, ginocchia grandi e instabili, gomiti e polsi grandi, e piedi piatti.

• Le anomalie combinate di solito risultano in un'andatura a papera.

• Ipoplasia del mesofaccia e protrusione mandibolare.

• Smalto dentale sottile.

• Annebbiamento corneale che influisce sulla visione.

• Infezioni ricorrenti delle vie aeree superiori e problemi di udito.

• Epatosplenomegalia lieve.

Il registro internazionale per Morquio A è un'ottima fonte di informazioni riguardanti le manifestazioni cliniche e gli esiti dei pazienti con sindrome di Morquio di tipo A.⁶

Le manifestazioni cliniche del tipo B sono distinte dal tipo A con statura normale o quasi normale, con sviluppo normale del collo e assenza di perdita dell'udito ed epatomegalia. Le manifestazioni cliniche includono:

• Platyspondilia delle vertebre.

• Displasia delle ossa lunghe.

• Instabilità atlanto-occipitale.

• Genu valgo.

• Anomalie dell'andatura.

• Opacità corneale.

• Displasia epifisaria multipla.

• Altre mucopolisaccaridosi.

• Una volta che c'è il sospetto clinico della diagnosi, è indicato eseguire test biochimici

• L'approccio convenzionale è testare i GAG totali nelle urine e, se positivo, procedere alla misurazione dell'attività enzimatica GALNS. Tuttavia, i test delle urine sono test di screening e possono risultare falsamente negativi; l'attuale raccomandazione è di effettuare test enzimatici o molecolari per confermare o escludere la diagnosi della sindrome di Morquio.

• La misurazione quantitativa dei GAG urinari identifica l'elevazione dei GAG urinari e può essere utilizzata per lo screening di qualsiasi mucopolisaccaridosi. La misurazione qualitativa identifica l'elevazione di GAG specifici e aiuta nella diagnosi differenziale di varie mucopolisaccaridosi. L'identificazione positiva di KS è generalmente specifica per la sindrome di Morquio.

• Il test dell'attività enzimatica è essenziale per la diagnosi della sindrome di Morquio. I leucociti o i fibroblasti dermici coltivati sono fortemente raccomandati per il test dell'attività enzimatica per confermare i risultati dello screening.

• I test molecolari possono anche essere utilizzati per confermare la diagnosi in molti pazienti. Tuttavia, due mutazioni causative conosciute o probabili potrebbero non essere identificate in tutti i casi della sindrome di Morquio.

• In tutti i casi sospetti di sindrome di Morquio, la valutazione radiologica dovrebbe essere eseguita come parte del processo diagnostico. Poiché i risultati radiologici possono essere variabili, si raccomanda di eseguire un esame scheletrico che consenta la valutazione di varie parti del corpo, inclusi il cranio, la colonna vertebrale, le anche e gli arti.

• I reperti radiologici nella sindrome di Morquio includono ipoplasia odontoidea, sublussazione atlanto-assiale, coste svasate, torace corto, epifisi femorali capitali appiattite, coxa valga, platyspondilia universale, beccheggio anteriore delle vertebre e ulna corta.

• La tomografia computerizzata (TC) o la risonanza magnetica (RM) del tronco encefalico e della colonna cervicale sono utili per la valutazione dell'ipoplasia dell'odontoide e l'identificazione precoce della compressione del midollo spinale (SCC).

• Diagnosi prenatale: l'attività enzimatica può essere misurata negli amniociti o nei villi coriali.

• La determinazione dello stato di portatore tramite analisi enzimatica non è sempre possibile perché c'è una sovrapposizione nell'attività enzimatica tra i portatori e la popolazione normale.

• Il rilevamento delle mutazioni genetiche può essere utilizzato nei test per i portatori, anche se i test non sono sempre accurati.

• I pazienti con sindrome di Morquio e le loro famiglie necessitano di una gestione multidisciplinare personalizzata. Questo include consulenza genetica, terapie di supporto, fisioterapia e interventi ortopedici.

• Le procedure chirurgiche ortopediche eseguite da un team ben addestrato migliorano la qualità della vita, prevengono complicazioni e possono aumentare la sopravvivenza. Queste includono:

  • Decompressione e fusione della colonna cervicale superiore - necessarie per trattare l'instabilità e la compressione del midollo spinale.

  • I problemi all'articolazione dell'anca portano a una difficoltà progressiva nel camminare, con molti bambini che diventano dipendenti dalla sedia a rotelle durante l'adolescenza. In questi pazienti è spesso necessario un intervento chirurgico (ad esempio, osteotomia femorale) per preservare l'articolazione dell'anca. Negli adulti con grave artrite e dolore, potrebbe essere necessario un intervento di sostituzione dell'articolazione.

• La terapia di sostituzione enzimatica e il trapianto di cellule staminali ematopoietiche sono disponibili per i pazienti con MPS IVA, ma nessuno dei due ha un impatto sufficiente sulle lesioni ossee e cartilaginee.⁹

• Instabilità atlanto-assiale.

• L'anestesia generale può essere particolarmente pericolosa in considerazione della gestione di una via aerea difficile, nonché di possibili disfunzioni polmonari e cardiache.

• Le anomalie scheletriche possono causare problemi di mobilità e dolore.

• Compressione del midollo spinale e mielopatia cervicale.

• apnea ostruttiva del sonno.

• Compromissione polmonare (deformità scheletriche) e predisposizione alle infezioni toraciche (immobilità).

• Malattia valvolare (ispessimento della valvola aortica e mitrale) e coronaropatia.

• Deficit uditivi.

• Disabilità visiva: opacità corneale.

• Carie dentale (anomalie dello smalto).

• L'età alla diagnosi, la progressione naturale della malattia e la gravità dei sintomi sono determinati dalla gravità della malattia, che può essere associata a specifiche mutazioni genetiche.

• Lo sviluppo mentale è solitamente normale, poiché il sistema nervoso centrale è generalmente risparmiato.

• I pazienti con una forma grave della malattia spesso non sopravvivono oltre la seconda o terza decade di vita, a causa dell'instabilità cervicale e del compromesso polmonare.

• La sopravvivenza fino all'età adulta è comune e nei pazienti con sintomi meno gravi, l'aspettativa di vita può essere normale.

• Le donne meno gravemente colpite hanno dato alla luce bambini, sebbene il parto avvenga sempre tramite taglio cesareo.