Malattia da accumulo di glicogeno di Von Gierke

Sinonimi: sindrome di von Gierke, disturbo di accumulo di glicogeno tipo I

Che cos'è la malattia di von Gierke?¹

Von Gierke's disease (described by von Gierke in 1929) represents the largest group of disturbi di accumulo di glicogeno (GSD).

La malattia da accumulo di glicogeno di tipo Ia (nota anche come malattia di von Gierke) è un errore congenito del metabolismo dei carboidrati causato da varianti nel gene della glucosio-6-fosfatasi, che rappresenta l'80% dei casi di malattia da accumulo di glicogeno di tipo I.

La glucosio-6-fosfatasi (G6Pase) è espressa selettivamente nel fegato, nei reni e nell'intestino tenue, dove converte il glucosio-6-fosfato (G6P) in glucosio libero, l'ultimo passaggio comune nella gluconeogenesi e nella glicogenolisi. Il glucosio-6-fosfato non può essere convertito in glucosio libero ma viene metabolizzato in acido lattico o incorporato nel glicogeno. Grandi quantità di glicogeno vengono formate e immagazzinate negli epatociti, nelle cellule della mucosa renale e intestinale. Il fegato e i reni si ingrandiscono.

Loss of G6Pase function impairs carbohydrate homeostasis during short-term fasting, causing a risk of severe, life-threatening eventi ipoglicemici.

Anomalie dei lipidi possono portare alla formazione di xantomi. L'acido urico è spesso elevato e può causare la gotta clinica. Galattosio, fruttosio e glicerolo sono metabolizzati in lattato. I livelli elevati di lattato nel sangue causano acidosi metabolica.

Il GSD di tipo I è stato suddiviso in sottogruppi:

• Glucose-6-phosphatase deficiency is the cause of type Ia and should not be confused with carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi.

• C'è una carenza specifica di translocasi nel tipo Ib. Gli individui con tipo Ib hanno anche una funzione dei neutrofili alterata che li predispone a infezioni batteriche Gram-positive.

• Due altre carenze di translocasi sono state descritte per dare i tipi Ic e Id.

Per scopi pratici, ci sono due forme principali. Il tipo Ia ha una carenza di glucosio-6-fosfatasi nel fegato e il tipo Ib ha un'attività normale. L'anomalia è stata localizzata sul locus della mappa genetica 17q21 per il tipo Ia e 11q23 per il tipo Ib. Il tipo Ic è stato mappato a 11q23-q24.2 e il tipo Id a 11q23-q24.²

• La condizione è ereditata come un disturbo autosomico recessivo.

• La prevalenza è sconosciuta. L'incidenza annuale è di circa 1/100.000 nascite.

• Il tipo Ia di GSD è il tipo più frequente, rappresentando circa l'80% dei pazienti con GSD di tipo I.

Tipicamente si presenta clinicamente a un'età mediana di 6 mesi (intervallo da 1 giorno a 12 anni).

• Poco dopo la nascita, l'ipoglicemia e l'acidosi lattica spesso causano convulsioni.

• L'ipoglicemia più moderata può causare irritabilità, pallore, cianosi, ipotonia, tremori, perdita di coscienza e apnea.

• Alcuni bambini hanno diarrea a causa della pseudo-colite.

• C'è un caratteristico 'viso da bambola' arrotondato dovuto alla deposizione di grasso.

• Durante le prime settimane di vita il fegato è di dimensioni normali, ma si ingrossa, a volte in modo molto considerevole, causando una marcata distensione addominale.

• La crescita è ritardata e l'altezza è solitamente al di sotto del terzo centile. La pubertà è ritardata, ma lo sviluppo mentale è normale.

• Possono svilupparsi ulcere alla bocca.

• La pelle e le mucose possono mostrare xantomi eruttivi o tofi gottosi sulle superfici estensorie delle estremità. Può svilupparsi un'artropatia da acido urico.

• La funzione piastrinica alterata può causare sanguinamento, specialmente epistassi, e questo può portare ad anemia da carenza di ferro.

• Il GSD tipo Ib ha la stessa gravità di ipoglicemia del GSD tipo Ia, ma con disturbi immunitari associati. Le infezioni causano una mortalità significativa nel GSD tipo Ib.⁴

• Il glucosio nel sangue e il pH sono solitamente bassi con livelli elevati di lattato, acido urico, trigliceridi e colesterolo.

• Test di funzionalità renale: creatinina e urea possono essere elevate se la funzionalità renale è compromessa.

• FBC: anemia; i pazienti con GSD tipo Ib possono avere neutropenia a causa di frequenti infezioni batteriche.

• L'acidosi lattica può essere semplicemente suggerita da un alto gap anionico quando vengono misurati gli elettroliti.

• I pazienti anziani possono presentare anemia, neutropenia e proteinuria o almeno microalbuminuria.

Esami speciali

• L'ecografia dovrebbe essere utilizzata per valutare e monitorare le dimensioni del fegato e dei reni e per rilevare possibili adenomi epatici e nefrocalcinosi.

• Il glucagone non provoca un aumento dei livelli di glucosio, ma aumenta i livelli di acido lattico.

• Il galattosio e il fruttosio orali non riescono ad aumentare i livelli di glucosio, ma i livelli di acido lattico nel plasma aumentano.

• Il test di tolleranza al glucosio riduce progressivamente i livelli di acido lattico nel corso di diverse ore.

• Un test della densità ossea è altamente raccomandato il prima possibile durante l'infanzia.

Diagnosi del tessuto

• La diagnosi definitiva comporta la valutazione dell'attività della glucosio-6-fosfatasi in campioni di tessuto epatico fresco e congelato.

• L'istologia mostra quantità aumentate di glicogeno normale, oltre a infiltrazione grassa del fegato.

• I reni possono mostrare ipertrofia glomerulare e glomerulosclerosi.

La gestione si basa sulle esigenze individuali. Il pilastro è il trattamento dietetico prescritto dal medico, e non ci sono terapie farmacologiche approvate che affrontino o correggano la causa sottostante della malattia.

La terapia di sostituzione del glucosio orale viene utilizzata, oltre ai pasti e agli spuntini regolari, per gestire i livelli di glucosio nel sangue.

Additional therapies may be required to treat iperuricemia, hyperfiltration, albuminuria, iperlipidemia, hypocitraturia, ipertensione arteriosa e osteoporosi or to prevent long-term complications, such as hepatocellular adenomas, carcinoma epatocellulare, and malattia renale cronica e insufficienza renale, così come per normalizzare la crescita.

Dieta e stile di vita

• The main aim of treatment is to correct hypoglycaemia and maintain normoglycaemia:
  

  • I neonati richiedono un'alimentazione continua tramite sondino nasogastrico.

  • Si consiglia ai bambini più grandi e ai bambini di includere la maizena nella loro dieta per fornire un rilascio lento di glucosio durante il giorno, ma l'alimentazione nasogastrica di notte è ancora spesso necessaria per prevenire l'ipoglicemia e i problemi metabolici associati.

  • Si ritiene probabile che prevenire l'ipoglicemia, che è un problema particolare durante la notte, ridurrà le complicazioni.

• L'assunzione di fruttosio e galattosio dovrebbe essere limitata, poiché non aumentano i livelli di glucosio, ma aumentano l'acido lattico.

• Si consiglia la restrizione dei lipidi, ma le statine non vengono utilizzate.

• L'attività fisica non deve essere limitata, ma i giochi bruschi e gli sport di contatto dovrebbero essere evitati a causa della tendenza al sanguinamento e del rischio di rottura di un fegato ingrossato.

Farmaci e chirurgia

• articolo sull'anemia da carenza di ferro may require oral iron.

• Livelli elevati di acido urico possono richiedere allopurinolo. Il trattamento dell'iperuricemia e della pielonefrite protegge la funzione renale.

• Trapianto di fegato for primary disease or for hepatocellular carcinoma:

  • Il trapianto di fegato migliora il controllo metabolico.⁵

  • Sembra efficace, anche se l'immunosoppressione può causare un deterioramento della funzione renale.⁶

• Il trapianto di epatociti sembra aver avuto solo un beneficio temporaneo.⁷

• Ipopoglicemia acuta may be fatal or cause brain damage.

• L'ipoglicemia prolungata e l'acidosi metabolica possono causare edema cerebrale.

• Elevated uric acid causes a decrease in the glomerular function with proteinuria, visibile, ipertensione e malattia renale cronica. Incomplete distal tubular acidosis sometimes causes hypercalciuria, nefrocalcinosi e calcoli renali.

• Chronic metabolic lactic acidosis and changes in the proximal renal tubule cells can cause osteopenia and rachitismo with severe skeletal deformities or fractures.

• I pazienti con GSD tipo Ib sono suscettibili alle infezioni batteriche, comprese quelle del SNC. Le infezioni frequenti nel GSD tipo Ib richiedono antibiotici per via endovenosa per controllare le infezioni.

• Bassa statura.

• Iperlipidemia.

• Gli adenomi epatici di solito si sviluppano nell'adolescenza avanzata e richiedono un attento monitoraggio in caso di trasformazione in carcinoma epatocellulare, sebbene alcuni tumori siano epatoblastomi embrionali. I bambini più grandi e i giovani adulti richiedono una valutazione ecografica del fegato almeno una volta all'anno. Sebbene ci sia una morbilità significativa, l'epatectomia parziale può essere un passo intermedio efficace per prevenire il carcinoma epatocellulare fino a quando non è possibile un trattamento definitivo con il trapianto di fegato.⁸

• Il trapianto di fegato è una soluzione finale quando le misure conservative hanno fallito o in caso di cambiamento maligno degli adenomi epatici. Può migliorare la qualità della vita con il controllo metabolico e consentire un 'recupero' nella crescita, ma non previene la malattia renale.⁹ Long-term follow-up after liver transplantation shows excellent graft and patient survival.¹⁰

• La sopravvivenza fino all'età adulta era in passato rara, ma ora è piuttosto frequente. La maggior parte dei bambini colpiti ora sta bene e i sintomi tendono a migliorare man mano che i bambini crescono verso l'età adulta.

• Gli adulti con GSD tipo Ib, le donne e coloro con complicazioni renali hanno maggiori probabilità di sperimentare una qualità della vita inferiore.¹¹

• La morte precoce è solitamente causata da complicazioni metaboliche acute di ipoglicemia o acidosi, emorragie e, nei pazienti con GSD tipo Ib, le infezioni sono un problema. Migliorare le cure e i trattamenti ha ridotto la mortalità precoce.

• La malattia renale cronica, l'ipertensione o la trasformazione maligna degli adenomi epatici possono causare mortalità negli adolescenti e nei giovani adulti.